Neuronale Ceroidlipofuszinose ( NCL ) ist die allgemeine Bezeichnung für eine Familie von mindestens acht genetisch getrennten neurodegenerativen Erkrankungen, die aus einer übermäßigen Anhäufung von Lipopigmenten (Lipofuscin) in den Körpergeweben resultieren. [19659002] Diese Lipopigmente bestehen aus Fetten und Proteinen. Ihr Name stammt von dem Wort stamm lipo was eine Variation von "Lipid" oder "Fett" ist, und von dem Begriff pigment der verwendet wird, weil die Substanzen grünlich werden. gelbe Farbe, wenn unter einem Ultraviolettlichtmikroskop betrachtet. Diese Lipofuszin-Materialien bauen sich in neuronalen Zellen und vielen Organen auf, einschließlich Leber, Milz, Myokard und Nieren.
Anzeichen und Symptome [ edit ]
Die klassische Charakterisierung der Gruppe der neurodegenerativen, lysosomalen Lagerungsstörungen, die als neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCLs) bezeichnet wird, ist der fortschreitende, dauerhafte Verlust des Motors und psychische Fähigkeiten mit einer starken intrazellulären Ansammlung von Lipofuscinen, [2][3] wobei die Population der Vereinigten Staaten und Nordeuropas mit einer Häufigkeit von 1 von 10.000 etwas häufiger auftrat. [4] Es gibt vier klassische Diagnosen, die von Forschern die meiste Aufmerksamkeit gefunden haben und das medizinische Fachgebiet, das sich nach Alter des symptomatischen Beginns, Dauer, früh beginnenden Manifestationen, wie Blindheit oder Anfällen, und den Formen, die die Lipofuszinakkumulation einnimmt, unterscheidet. [2]
In der frühen infantilen Variante von NCL (auch als INCL bezeichnet) Santavuori-Haltia), scheinen Probanden bei der Geburt normal zu sein, aber ein erster Sehverlust, der bis zum Alter von 2 Jahren zu vollständiger Netzhautblindheit führt, ist der erste Indikator der Krankheit; Im Alter von 3 Jahren ist ein vegetativer Zustand erreicht, und nach 4 Jahren bestätigen isoelektrische Enzephalogramme den Hirntod. Die späte infantile Variante manifestiert sich in der Regel zwischen 2 und 4 Jahren mit Anfällen und Sehstörungen. Das maximale Alter vor dem Tod für die späte infantile Variante beträgt 10–12 Jahre. [5][6][7][8] Juvenile NCL (JNCL, Batten-Krankheit oder Spielmeyer-Vogt) mit einer Prävalenz von 1: 100.000 liegt gewöhnlich zwischen 4 und 10 Jahren; Die ersten Symptome sind ein erheblicher Verlust der Sehkraft aufgrund einer Netzhautdystrophie, Anfälle, psychische Degeneration und ein möglicher Tod in der Mitte bis Ende der 20er oder 30er Jahre. [9] Die Erwachsenenvariante NCL (ANCL oder Kuf-Krankheit) ist weniger bekannt und manifestiert sich im Allgemeinen mildere Symptome; Obwohl die Symptome typischerweise im Alter von etwa 30 Jahren auftreten, tritt der Tod normalerweise zehn Jahre später auf. [1]
Alle Mutationen, die mit dieser Krankheit in Verbindung gebracht wurden, wurden mit Genen in Verbindung gebracht, die mit dem Stoffwechsel der neuralen Synapsen zusammenhängen - am häufigsten mit der Wiederverwendung von Vesikelproteine. [ Zitat benötigt ]
Genetik [ edit ]
Kindheit-NCLs sind im Allgemeinen autosomal rezessive Erkrankungen. Das heißt, sie treten nur auf, wenn ein Kind zwei Kopien des defekten Gens erbt, eine von jedem Elternteil. Wenn beide Eltern ein defektes Gen bei sich haben, besteht für jedes ihrer Kinder eine Chance von vier Prozent, NCL zu entwickeln. Zur gleichen Zeit hat jedes Kind auch die Chance, nur eine Kopie des defekten Gens zu erben. Personen, die nur ein defektes Gen haben, werden als Träger bezeichnet, was bedeutet, dass sie die Krankheit nicht entwickeln, das Gen jedoch an ihre eigenen Kinder weitergeben können.
Die adulte NCL kann autosomal rezessiv (Kufs) oder seltener autosomal dominant (Parrys) vererbt werden. Bei autosomal dominanter Vererbung entwickeln alle Menschen, die eine einzige Kopie des Krankheitsgens erben, die Krankheit. Daher gibt es keine nicht betroffenen Träger des Gens.
Viele Behörden bezeichnen die NCLs zusammen als Batten-Krankheit.
Diagnose [ edit ]
Da Sehverlust häufig ein frühes Zeichen ist, kann bei einer Augenuntersuchung der erste Verdacht auf die Batten-Krankheit / NCL bestehen. Ein Augenarzt kann einen Zellverlust im Auge feststellen, der bei den drei Kindheitsformen der Batten-Krankheit / NCL auftritt. Da ein solcher Zellverlust jedoch bei anderen Augenerkrankungen auftritt, kann die Störung nicht allein durch dieses Zeichen diagnostiziert werden. Oft kann ein Augenarzt oder ein anderer Arzt, der die Batten-Krankheit / NCL vermutet, das Kind an einen Neurologen überweisen, einen Arzt, der sich auf Erkrankungen des Gehirns und des Nervensystems spezialisiert hat. Um die Batten-Krankheit / NCL zu diagnostizieren, benötigt der Neurologe die Anamnese und Informationen des Patienten aus verschiedenen Labortests.
Zu den diagnostischen Tests bei Batten-Krankheit / NCL gehören:
- Entnahme von Haut oder Gewebe. Der Arzt kann ein kleines Stück Gewebe unter einem Elektronenmikroskop untersuchen. Durch die starke Vergrößerung des Mikroskops erkennt der Arzt typische NCL-Ablagerungen. Diese Ablagerungen finden sich in vielen verschiedenen Geweben, einschließlich Haut, Muskeln, Bindehaut, Rektal und anderen. Blut kann auch verwendet werden. [ Zitat benötigt ] Diese Ablagerungen haben charakteristische Formen, abhängig von der Variante, unter der sie auftreten sollen: körnige osmophile Ablagerungen (GRODs) sind im Allgemeinen charakteristisch von INCL, während krummlinige Profile, Fingerabdruckprofile und Einschlüsse vom gemischten Typ typischerweise in LINCL, JNCL und ANCL gefunden werden.
- Elektroenzephalogramm oder EEG. Ein EEG verwendet spezielle Patches auf der Kopfhaut, um elektrische Ströme im Gehirn aufzuzeichnen. Dies hilft Ärzten, verräterische Muster in der elektrischen Aktivität des Gehirns zu erkennen, die darauf schließen lassen, dass ein Patient Anfälle hat.
- Elektrische Untersuchungen der Augen. Diese Tests, zu denen visuell evozierte Reaktionen (VER) und Elektroretinogramme (ERG) gehören, können verschiedene Augenprobleme erkennen, die in der Batten-Krankheit (NCL) des Kindesalters häufig auftreten.
- Brain-Scans. Imaging kann Ärzten dabei helfen, nach Veränderungen im Erscheinungsbild des Gehirns zu suchen. Die gebräuchlichste bildgebende Technik ist die Computertomographie (CT), bei der Röntgenstrahlen und ein Computer verwendet werden, um ein differenziertes Bild der Gewebe und Strukturen des Gehirns zu erhalten. Eine CT-Untersuchung kann Gehirnbereiche aufdecken, die bei NCL-Patienten zerfallen. Eine zweite zunehmend verbreitete Abbildungstechnik ist die Magnetresonanztomographie (MRI). Bei der MRI wird anstelle von Strahlung eine Kombination aus Magnetfeldern und Radiowellen verwendet, um ein Bild des Gehirns zu erhalten.
- Enzymtest. Eine neuere Entwicklung in der Diagnose der Batten-Krankheit / NCL ist die Verwendung von Enzymassays, die nach spezifischen fehlenden lysosomalen Enzymen nur für infantile und spät infantile suchen. Dies ist ein schneller und einfacher Diagnosetest.
Typen [ edit ]
Die ältere Klassifikation von NCL unterteilt die Bedingung in vier Typen (CLN1, CLN2, CLN3 und CLN4) im Alter von Beginn, während neuere Klassifikationen es durch das assoziierte Gen unterteilen [10] [11]
CLN4 (im Gegensatz zu CLN1, CLN2 und CLN3) wurde nicht kartiert zu einem bestimmten Gen.
| Typ | Beschreibung | OMIM | Gene |
| Typ 1 | Infantile NCL (Santavuori-Haltia-Krankheit, INCL): beginnt zwischen etwa 6 Monaten und 2 Jahren und entwickelt sich weiter schnell. Betroffene Kinder gedeihen nicht und haben ungewöhnlich kleine Köpfe (Mikrozephalie). Typisch sind kurze, scharfe Muskelkontraktionen, die als myoklonische Zuckungen bezeichnet werden. Anfängliche Anzeichen dieser Störung sind verzögerte psychomotorische Entwicklung mit fortschreitender Verschlechterung, andere motorische Störungen oder Anfälle. Die infantile Form verläuft am schnellsten und die Kinder leben bis in die Mitte ihrer Kindheit. Das für infantile NCL verantwortliche Gen wurde in einigen Fällen des Beginns von Jugendlichen / Erwachsenen identifiziert. Es wird angenommen, dass diese Patienten eine teilweise Enzymproduktion aufweisen, die zu einem langwierigen, weniger schweren Krankheitsverlauf führt. | 256730 | PPT1 |
| Typ 2 | Später Infantiler NCL (Morbus Jansky-Bielschowsky, LINCL) beginnt zwischen dem 2. und 4. Lebensjahr. Die typischen ersten Anzeichen sind ein Verlust der Muskelkoordination (Ataxie) und Krampfanfälle sowie eine fortschreitende geistige Verschlechterung Betroffene Kinder können schon lange bevor die anderen Symptome auftreten, milde bis starke Verzögerungen bei der Sprachentwicklung zeigen. Diese Form schreitet rasch voran und endet im Alter zwischen 8 und 12 Jahren. | 204500 | TPP1 |
| Typ 3 | Juvenile NCL (Batten-Krankheit, JNCL) beginnt zwischen dem 5. und 8. Lebensjahr. Die typischen ersten Anzeichen sind progressiver Sehverlust, Anfälle, Ataxie oder Ungeschicklichkeit. Diese Form entwickelt sich weniger schnell und endet in den späten Teenager- oder frühen Zwanzigerjahren mit dem Tod, obwohl bekannt ist, dass einige in den Dreißigern leben. | 204200 | CLN3 |
| Typ 4 | Adult NCL (Kufs-Krankheit, ANCL) beginnt im Allgemeinen vor dem 40. Lebensjahr, verursacht mildere Symptome, die langsam voranschreiten und keine Erblindung verursachen. Obwohl das Todesalter bei den betroffenen Individuen unterschiedlich ist, verkürzt diese Form die Lebenserwartung. | 204300 (AR), 162350 (AD) | CLN6 [12] DNAJC5 |
| Typ 5 | Finnisch Late Infantile (finnisch Late Infantile Variant, vLINCL) - in Finnland identifiziert. | 256731 | CLN5 |
| Typ 6 | Variante Late Infantile (Late Infantile Variant, vLINCL) - identifiziert in Costa Rica, Südamerika, Portugal, dem Vereinigten Königreich und anderen Nationen. | 601780 | CLN6 |
| Typ 7 | CLN7 | 610951 | MFSD8 |
| Typ 8 | CLN8 Nördliche Epilepsie, progressive Epilepsie mit geistiger Behinderung (EPMR) | 610003 | CLN8 |
| Typ 8 | Türkisch spätes infantiles (türkisches spätes infantile Variant, vLINCL) - identifiziert in der Türkei. | 600143 | CLN8 |
| Typ 9 | Identifiziert in Deutschland und Serbien. | 609055 | Unbekannt, aber möglicherweise Regulator der Dihydro-Ceramid-Synthase [13] |
| Typ 10 | CLN10 ( Angeborener Cathepsin-D-Mangel) | 116840 | CTSD |
Mutationen [ edit ]
Infantile Form [ edit ]
Nonsense- und Frameshift-Mutationen im CLN1-Gen (gelegen am
1p32 [14][15][16]) induzieren immer die klassische INCL, während einige Missense-Mutationen zusätzlich zu den Formen Infantile und Juvenile mit ANCL assoziiert wurden. Die Mutation führt typischerweise zu einer mangelhaften Form eines lysosomalen Enzyms mit der Bezeichnung Palmitoyl-Protein-Thioesterase 1 (PPT1). [17]
Das Wildtyp-PPT1 ist ein Polypeptid mit 306 Aminosäuren, das typischerweise zum Transport angesteuert wird Lysosomen durch den durch Mannose-6-Phosphat (M6P) -Rezeptor vermittelten Weg. [5][17] Hier scheint das Protein bei der Entfernung von Palmitatresten durch die Spaltung von Thioesterverknüpfungen in s-acylierten (oder palmitoylierten) Proteinen zu fungieren und deren Abbau zu fördern. [5][6] Defekte Polypeptide sind jedoch nicht in der Lage, das endoplasmatische Retikulum (ER) zu verlassen, was höchstwahrscheinlich auf Fehlfaltung zurückzuführen ist; Weitere Analysen dieses Weges könnten dazu dienen, INCL unter lysosomalen Enzymmangel zu klassifizieren. Es ist wichtig anzumerken, dass das menschliche PPT-Gen eine 91% ige Ähnlichkeit mit Rinder-PPT und eine 85% ige Ähnlichkeit mit Ratten-PPT aufweist. Diese Daten zeigen, dass das PPT-Gen hoch konserviert ist und wahrscheinlich eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel spielt. [5] Außerdem wurde gezeigt, dass der Aufbau von defektem PPT1 im ER die erhöhte Freisetzung von Ca2 + verursacht. Dieses die Homöostase verändernde Ereignis führt zu einer erhöhten Permeabilität der Mitochondrienmembran und anschließender Aktivierung von Caspase-9, was schließlich zu einer Anhäufung von gespaltener und ungespaltener Poly (ADP-Ribose) -Polymerase (PARP) und eventueller Apoptose führt. Späte infantile Form edit ] Das CLN2-Gen kodiert für ein 46 kDa-Protein namens lysosomale Tripeptidylpeptidase I (TPP1), das Tripeptide von terminalen Amingruppen von teilweise ungefalteten Proteinen abspaltet. [7][18][18] Mutationen dieses Gens führen typischerweise dazu ein LINCL-Phänotyp. [19] Am 27. April 2017 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration Brineura (Cerliponase alfa) als erste spezifische Behandlung für NCL. Brineura ist eine durch rekombinante DNA-Technologie hergestellte Enzymersatztherapie. Der Wirkstoff in Brineura, Cerliponase alfa, soll den Verlust der Gehfähigkeit bei symptomatischen pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren mit späten infantiler neuronaler Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2), auch als Tripeptidylpeptidase-1 (TPP1) -Defizit, verlangsamen . Brineura wird in die Zerebrospinalflüssigkeit durch Infusion über ein chirurgisch implantiertes Reservoir und einen Katheter im Kopf (intraventrikuläres Zugangsgerät) verabreicht. [20] Alle Mutationen, die dazu führen Es wurde gezeigt, dass eine juvenile Variante von NCL am CLN3-Gen auf 16p12 vorkommt, [15] der Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie JNCL hervorrufen. 85% resultieren aus einer 1,02-kb-Deletion mit einem Verlust der Aminosäuren 154–438, während die restlichen 15 % scheinen entweder aus Punkt- oder Frameshift-Mutationen zu resultieren. [9] Das Wildtyp-CLN3-Gen kodiert für ein Protein ohne bekannte Funktion; [3] jedoch Studien des Hefe-CLN3-Orthologs, dessen Produkt Battenin genannt wird scheinbare Verbindungen zu Batten's Disease (JNCL) deuten an, dass das Protein eine Rolle bei der lysosomalen pH-Homöostase spielen kann. Neuere Studien haben auch die Rolle des Proteins bei Kathepsin-D-Mangel impliziert. Die Überexpression des defekten Proteins scheint signifikante Auswirkungen auf die Cathepsin-D-Prozessierung zu haben, was auf eine Anhäufung der ATP-Synthase-Untereinheit C schließen lässt. [21] Erst kürzlich haben Studien an menschlichen Patienten einen Mangel an lysosomaler Aspartylproteinase Cathepsin D gezeigt. Zwischen 1,3% und 10% der Fälle liegen in der Erwachsenenform. Das Alter bei Beginn ist variabel (6–62 Jahre). Zwei hauptsächliche klinische Subtypen wurden beschrieben: progressive Myoklonus-Epilepsie (Typ A) und Demenz mit motorischen Störungen, wie Kleinhirn, extrapyramidale Anzeichen und Dyskinesien (Typ B). Im Gegensatz zu den anderen NCLs fehlt die Netzhautdegeneration. Das Ceroid-Lipofuscin reichert sich pathologisch hauptsächlich in Neuronen an und enthält die Untereinheit C der mitochondrialen ATP-Synthase. Es wurde gezeigt, dass zwei unabhängige Familien Mutationen im DNAJC5-Gen aufweisen - eine mit einer Transversion und die andere mit einer Deletionsmutation. [22] Die Mutationen treten in einer Cystein-String-Domäne auf, die für das Targeting / die Bindung von Membranen erforderlich ist , Palmitoylierung und Oligomerisierung des kodierten Protein-Cystein-String-Proteins alpha (CSPα). Die Mutationen vermindern die Affinität von CSPα zur Membran dramatisch. Ein zweiter Bericht hat diese Krankheit auch an diesem Gen festgestellt. [23] Derzeit gibt es keine allgemein akzeptierte Behandlung, die die Symptome heilen, verlangsamen oder stoppen kann die große Mehrheit der Patienten mit NCL. Anfälle können jedoch unter Verwendung von Antiepileptika kontrolliert oder reduziert werden. Zusätzlich können Körper-, Sprech- und Ergotherapiestherapien dazu beitragen, dass betroffene Patienten so lange wie möglich funktionsfähig bleiben. [ Zitat benötigt ] Mehrere experimentelle Behandlungen werden untersucht. [ Zitat benötigt ] Im Jahr 2001 wurde über ein Medikament berichtet, das zur Behandlung von Cystinose, einer seltenen genetischen Erkrankung, die bei Nichtbehandlung Nierenversagen verursachen kann, berichtet wurde. kann bei der Behandlung der infantilen Form von NCL nützlich sein. Vorläufige Ergebnisse berichten, dass das Medikament das Speichermaterial aus den weißen Blutkörperchen der ersten sechs Patienten vollständig entfernt und die schnelle Neurodegeneration der infantilen NCL verlangsamt hat. Gegenwärtig sind zwei Arzneimittelstudien gegen die Batten-Krankheit (NCL) bei Kindern im Gange. Beide Studien verwenden Cystagon. Eine Gentherapie-Studie mit einem Adeno-assoziierten Virusvektor namens AAV2CUhCLN2 begann im Juni 2004 mit dem Versuch, die Manifestationen von Late Infantile NCL zu behandeln. 19659124] Die Studie wurde vom Weill Medical College der Cornell University [24] durchgeführt und von der Nathan's Battle Foundation gesponsert. [25] Im Mai 2008 wurde berichtet, dass die den Empfängern gegebene Gentherapie "sicher war" Im Durchschnitt verlangsamte er das Fortschreiten der Krankheit während der 18-monatigen Nachbeobachtungszeit signifikant "[26] und" schlug vor, dass höhere Dosen und ein besseres Abgabesystem einen höheren Nutzen bringen könnten. " [27] Eine zweite Gentherapie-Studie für Late Infantile NCL unter Verwendung eines Adeno-assoziierten Virus, das aus Rhesusaffen (einer Spezies des Alten Weltaffen) stammt, namens AAVrh.10, wurde im August 2010 begonnen und wird erneut vom Weill Medical College der Cornell University durchgeführt. 19659129] Tiermodelle o f Später Infantiler NCL zeigte, dass das Abgabesystem AAVrh.10 "viel wirksamer war, eine bessere Verbreitung des Genprodukts zur Folge hatte und das Überleben erheblich verbesserte." [27] Eine dritte Gentherapie-Studie mit dasselbe AAVrh.10-Abgabesystem, das 2011 begann und auf spät-infantile NCL-Patienten mit mittelschweren / schweren Beeinträchtigungen oder ungewöhnlichen Genotypen ausgeweitet wurde, und verwendet eine neuartige Verabreichungsmethode, die die Anästhesiezeit um 50% reduziert, um mögliche unerwünschte Nebenwirkungen zu minimieren [28] Ein in mehreren europäischen Ländern erhältliches Schmerzmittel, Flupirtine, wurde vorgeschlagen, um möglicherweise den Fortschritt von NCL zu verlangsamen, [29] insbesondere im Jugendalter und späte infantile Formen. Allerdings wurde an diesem Ort kein Gerichtsverfahren offiziell unterstützt. Derzeit ist das Medikament für NCL-Familien erhältlich, entweder aus Deutschland, dem Duke University Medical Center in Durham, North Carolina, und dem Krankenhaus für kranke Kinder in Toronto, Ontario. Am 20. Oktober 2005 genehmigte die Food and Drug Administration eine klinische Phase-I-Studie mit neuralen Stammzellen zur Behandlung der infantilen und späten infantilen Batten-Krankheit. Die anschließende Genehmigung durch ein unabhängiges Review Board genehmigte die Stammzelltherapie Anfang März 2006. Diese Behandlung wird die erste Transplantation von fötalen Stammzellen am Menschen sein. Die Therapie wird von Stem Cells Inc. entwickelt und wird auf sechs Patienten geschätzt. Die Behandlung wird in Oregon durchgeführt. [30] Juvenile NCL wurde kürzlich auf der Website der Federal Clinical Trials aufgeführt, um die Wirksamkeit von Knochenmark- / Stammzelltransplantaten für diesen Zustand zu testen. In der späten infantilen Form von NCL wurde eine Knochenmarktransplantation mit enttäuschenden Ergebnissen versucht; Während die Transplantation den Ausbruch der Krankheit verlangsamt haben könnte, entwickelte das Kind die Krankheit und starb 1998. Studien, in denen die Wirksamkeit von Knochenmarktransplantaten für infantile NCL in Finnland getestet wurde, waren ebenfalls enttäuschend, wobei nur eine geringfügige Verlangsamung der Krankheit gemeldet wurde. [31] Ende 2007 berichteten Dr. David Pearce et al. Cellcept, ein Immunsuppressivum, das üblicherweise bei Knochenmarkstransplantaten eingesetzt wird, kann hilfreich sein, um den Fortschritt von Juvenile NCL zu verlangsamen. [32] Derzeit werden Spendenaktionen durchgeführt, um die erforderlichen Mittel für den Start einer klinischen Studie zu sammeln, um die Sicherheit und Effizienz von CellCept zu testen für jugendliche NCL. Am 27. April 2017 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration Brineura (Cerliponase alfa) als erste spezifische Behandlung für NCL. Brineura ist eine durch rekombinante DNA-Technologie hergestellte Enzymersatztherapie. Der Wirkstoff in Brineura, Cerliponase alpha, soll den Verlust der Gehfähigkeit bei symptomatischen pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren mit späten infantiler neuronaler Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2), die auch als Tripeptidylpeptidase-1 (TPP1) -Mangel bezeichnet wird, verlangsamen . Brineura wird in die Zerebrospinalflüssigkeit durch Infusion über ein chirurgisch implantiertes Reservoir und einen Katheter im Kopf (intraventrikuläre Zugangsvorrichtung) verabreicht. [20] Die Inzidenz kann von Typ zu Typ stark variieren vom Typ zum Land und von Land zu Land [33] In Deutschland gab eine Studie eine Inzidenz von 1,28 pro 100.000 an. [34] Eine Studie in Italien gab eine Inzidenz von 0,56 pro 100.000 an. [35] Eine Studie in Norwegen berichtete über eine Inzidenz von 3,9 pro 100.000 in den Jahren 1978 bis 1999, wobei die Rate in früheren Jahrzehnten niedriger war [36] Die ersten wahrscheinlichen Fälle dieser Erkrankung wurden 1826 in einem Die norwegische medizinische Zeitschrift von Dr. Christian Stengel, [37][38][39][40] der in einer kleinen Bergbaugemeinde 4 betroffene Geschwister beschrieben hat rway Obwohl bei diesen Kindern keine pathologischen Studien durchgeführt wurden, sind die klinischen Beschreibungen so kurz, dass die Diagnose des Typs "Spielmeyer-Sjögren" völlig gerechtfertigt ist. Weitere grundlegende Beobachtungen wurden von FE Batten im Jahr 1903 [41] und von Heinrich Vogt im Jahr 1905 [42] berichtet, der umfangreiche klinisch-pathologische Studien durchführte in mehreren Familien. Rückblickend offenbaren diese Papiere, dass die Autoren verschiedene Arten des Syndroms zusammenfassen. Außerdem bestand Batten zumindest für einige Zeit darauf, dass sich die von ihm beschriebene Erkrankung deutlich von der Tay-Sachs-Krankheit unterschied, dem Prototyp einer neuronalen lysosomalen Störung, die jetzt als GM2-Gangliosidose Typ A identifiziert wird. Etwa zur gleichen Zeit berichtete Walther Spielmeyer ausführlich Studien an drei Geschwistern, [43] die an dem Spielmeyer-Sjögren-Typ (Juvenil) leiden, führten ihn zu der festen Feststellung, dass diese Krankheit nicht mit der Tay-Sachs-Krankheit zusammenhängt. Die pathomorphologischen Studien von Károly Schaffer veranlassten diese Autoren jedoch, ihre Meinung dahingehend zu ändern, dass sie ihre jeweiligen Beobachtungen als Varianten der Tay-Sachs-Krankheit klassifizierten, die etwa 50 Jahre lang Verwirrung verursachte. 1913/14 beschrieb Max Bielschowsky die späte infantile Form von NCL. [44] Es wurde jedoch angenommen, dass alle Formen noch in die Gruppe der "familiären amaurotischen Idiosen" gehörten, von denen Tay-Sachs der Prototyp war. 1931 stellte der schwedische Psychiater und Genetiker Torsten Sjögren 115 Fälle mit ausführlicher klinischer und genetischer Dokumentation vor und kam zu dem Schluss, dass die Krankheit, die wir jetzt den Spielmeyer-Sjögren-Typ nennen, genetisch von Tay Sachs. [45] Ausgehend von den sorgfältigen morphologischen Beobachtungen von Spielmeyer, Hurst und Sjovall und Ericsson unternahmen Zeman und Alpert entschlossen, das Vorangegangene zu dokumentieren vermuteten die Pigmentierung der neuronalen Ablagerungen bei bestimmten Arten von Lagerungsstörungen. [46] Gleichzeitig zeigten Terry und Korey [47] und Svennerholm [48] eine spezifische Ultrastruktur und Biochemie für die Tay-Sachs-Krankheit, und diese Entwicklungen führten zur eindeutigen Identifizierung und auch Trennung der NCLs von Tay-Sachs-Krankheit durch Zeman und Donahue. Zu dieser Zeit wurde vorgeschlagen, dass sich das Spätkindliche (Jansky-Bielschowsky), das Juvenile (Spielmeyer-Vogt) und die Erwachsenenform (Kufs) hinsichtlich der chemischen Pathologie und der Ultrastruktur sowie der Ultrastruktur deutlich von der Tay-Sachs-Krankheit unterschieden unterscheidet sich von anderen Formen von Sphingolipidosen. Nachfolgend wurde von Santavuori und Haltia gezeigt, dass es eine infantile Form von NCL gibt, [49] die Zeman und Dyken in den Jansky-Bielschowsky-Typ aufgenommen hatten. Juvenile Form
Erwachsene dominante Form [ edit ]
Treatment [ edit
Cystagon [ edit ]
Gentherapie [ edit ]
Flupirtine [ edit ]
Stammzellen [ edit ]
Immunsuppressiva
Enzymersatztherapie [ edit ]
Epidemiologie [
Geschichte [ edit ]
19. Jahrhundert [ edit
1900 bis 1950 [ edit ]
1950 bis heute [ edit ]
Referenzen [ edit ]
Es gibt mehr als acht Varianten von NCL, die weltweit bei 1 von 12.500 Menschen gefunden werden.
Später infantiler NCL (LINCL oder Jansky-Bielschowsky) dagegen präsentiert sich zunächst als generalisierte tonisch-klonische oder myoklonische Anfälle, die etwa im Alter von 2 bis 3 Jahren beginnen; Darauf folgt eine depressive kognitive Entwicklung, einschließlich langsamen Lernens, Sprachverzögerungen und eventueller Demenz, die zum Tod führt, normalerweise zwischen 14 und 36 Jahren.
Zwei Mutationen, die diesem Gen gemeinsam sind, sind eine Transversion von G zu C und ein Übergang von C zu T, die die Translation an Aminosäure 208 von 563 vorzeitig abbrechen (7). Der Mangel dieser lysosomalen Protease führt dann zu einer erhöhten Lagerung der Untereinheit C.
External links[edit]
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